El estudio de una mutación genética infrecuente que protege contra Alzheimer proporciona pruebas fehacientes que tener unos niveles excesivos de una sustancia normal al cerebro, la betaamiloide, tiene un papel determinante en el desarrollo de la enfermedad. Esto hace crecer las esperanzas que los fármacos antiamiloide, que ya se están desarrollando, puedan retardar el curso de la enfermedad o incluso prevenirla. El descubrimiento «es sumamente importante» para el desarrollo de un fármaco, dice el doctor David Altshuler, especialista en genómica de la Harvard Medical School y del Broad Institute de Harvard y el MIT. El doctor Samuel Gandy, especialista en Alzheimer que dirige el Mount Sinai Center for Cognitive Health, ha manifestado que este descubrimiento es lo más significativo en este campo desde hace veinte años.
La mutación que preserva de Alzheimer, difundida el 4 de julio por la revista Nature , es muy infrecuente y, por lo tanto, no es la razón que explica por qué la mayoría de la gente no desarrolla Alzheimer, pero la manera como protege el cerebro atrae los investigadores. Las mutaciones que causan Alzheimer provocan unas dosis excesivas de betaamiloide al cerebro. En cambio, la mutación protectora retarda la producción de betaamiloide, de forma que se hace mucha menos cantidad. «Este artículo proporciona una fuerte evidencia que el fármaco funcionaría en toda la población», dice Altshuler. Los científicos de las empresas farmacéuticas están de acuerdo.
«Estamos ilusionados», confiesa Ryan Vatios, uno de los autores del nuevo artículo y ninguno del laboratorio de neurogeneració de Genentech, que está desarrollando dos fármacos para reducir los niveles de amiloide. Todavía hay muchos interrogantes pendientes, esclar. La mayoría de la gente no tiene la mutación genética protectora, pero a pesar de la elevada incidencia de Alzheimer, la mayoría de los que incorporan la mutación no lo sufren. No parece claro por qué.
Datos y resultados bastante claros
El descubrimiento de la mutación genética protectora surgió del estudio de la secuencia completa del el ADN de 1.795 islandeses. Aproximadamente uno de cada 100 incorporaban la mutación en el gen, que codifica una proteína que se escinde y forma la betaamiloide. Entonces los investigadores empezaron a estudiar las personas diagnosticadas de Alzheimer, y un grupo de personas de 85 años o más. Los que tenían la mutación parecían protegidos contra la enfermedad de Alzheimer. El gen protector parece anular incluso un factor de riesgo decisivo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer a una edad avanzada: dos variantes del gen conocido como ApoE4.
La investigación «evidentemente es acertada», dice John Hardy, investigador de Alzheimer del University College London y descubridor de la primera mutación genética causante de la enfermedad. «Los datos estadísticos y los resultados son bastante claros», añade. El descubrimiento forma parte de una larga serie de estudios que señalan la betaamiloide como factor determinante y central en esta enfermedad que destruye el cerebro. La idea surgió hace veinte años con el descubrimiento de ciertas mutaciones genéticas muy infrecuentes que siempre provocan Alzheimer, normalmente hacia la mediana edad, en los que las heredan. La mutación era diferente en familias diferentes, pero siempre tenía el mismo efecto: incrementaba la cantidad de betaamiloide al cerebro. Esto quería decir que la acumulación de amiloide era suficiente para causar la enfermedad. La gente mayor que sufre Alzheimer -que, en general, no tiene estas mutaciones genéticas- también tenía un exceso de amiloide al cerebro. Los investigadores dedujeron que esto quería decir que el exceso de amiloide también los provoca la enfermedad a ellos.
Un fracaso y mucho interrogantes
El 4 de julio se presentaron más pruebas del papel desarrollado por la betaamiloide a The New England Journal of Medicine . Utilizando punciones lumbares y gammagrafías cerebrales para detectar la proteína, los investigadores han visto que la personas con alguna de las mutaciones que provocan Alzheimer empiezan a producir demasiado betaamiloide 20 años antes de experimentar los síntomas de la enfermedad. Los investigadores y las compañías farmacéuticas se centraron en la hipótesis amiloide, hasta el punto que casi todos los fármacos experimentados para retardar o parar la enfermedad de Alzheimer estaban diseñados para reducir la cantidad de amiloide. Con la mayoría de estos fármacos todavía están haciendo los ensayos clínicos; pero un fármaco de la compañía Lilly, el Semagacestat, fracasó estrepitosamente el 2010; de hecho, empeoraba el estado de los pacientes de Alzheimer.
Este fracaso puso de relieve un interrogante fundamental en relación a la tentativa. ¿La betaamiloide era realmente causante de Alzheimer entre la gente mayor? ¿Y si la proteína sólo era un efecto circumstant, y quizás, por ejemplo, se acumulaba como parte de la respuesta del cerebro a los daños? El descubrimiento del gen protector proporciona indicios claros. Las personas con la mutación producen una cantidad de betaamiloide sustancialmente inferior; pero, además de esto, no son diferentes del resto de personas: y no sufren Alzheimer.
